近日，中國海洋大學(xué)醫(yī)院學(xué)院、海洋藥物教育部重點實驗室和青島海洋生物醫(yī)藥研究院秦沖教授團(tuán)隊在國際權(quán)威藥物化學(xué)期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上發(fā)表了一篇題為“PSMA導(dǎo)向的PROTAC降解劑用于前列腺癌的腫瘤特異性蛋白降解”的研究論文。該研究提出了一種新型的PSMA（前列腺特異性膜抗原）導(dǎo)向的PROTAC降解劑，用于前列腺癌的靶向治療，顯著提高了藥物在腫瘤組織中的富集和療效，同時降低了對非腫瘤組織的毒性，為前列腺癌的精準(zhǔn)治療提供了新的策略和思路。

圖1. PSMA-PROTAC講解機(jī)制示意圖

  前列腺癌是男性中最常見的惡性腫瘤之一，也是癌癥相關(guān)死亡的第二大原因。盡管手術(shù)、放療和雄激素剝奪治療等傳統(tǒng)方法在前列腺癌的早期治療中取得了一定效果，但許多患者在接受雄激素剝奪治療后會出現(xiàn)復(fù)發(fā)性去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）。因此，開發(fā)針對CRPC的特異性靶向治療藥物迫在眉睫。PROTAC（蛋白降解靶向嵌合體）是一種新型的靶向蛋白降解技術(shù)，通過招募E3泛素連接酶來降解目標(biāo)蛋白，已在多種癌癥的治療中展現(xiàn)出巨大潛力。然而，傳統(tǒng)PROTAC在非疾病組織中的降解可能導(dǎo)致系統(tǒng)性毒性，限制了其臨床應(yīng)用。PSMA是一種在前列腺癌細(xì)胞中過表達(dá)的膜蛋白，而在正常組織中表達(dá)較低，因此成為前列腺癌靶向治療的理想靶點。

  研究團(tuán)隊設(shè)計了兩類PSMA導(dǎo)向的PROTAC降解劑，分別針對雄激素受體（AR）和溴結(jié)構(gòu)域和末端結(jié)構(gòu)域（BET）蛋白。通過將AR降解劑和BET降解劑與PSMA配體通過可切割的連接子連接，實現(xiàn)了對前列腺癌細(xì)胞的特異性靶向。實驗結(jié)果表明，PSMA導(dǎo)向的PROTAC在PSMA過表達(dá)的前列腺癌細(xì)胞中能夠特異性地降解目標(biāo)蛋白，而不影響其他細(xì)胞中的目標(biāo)蛋白。例如，PSMA-ARD-203在LNCaP、22Rv1和VCaP細(xì)胞中表現(xiàn)出與ARD-203相當(dāng)?shù)?/span>AR降解效率，但在PSMA低表達(dá)的細(xì)胞中對AR的影響較小。在22Rv1異種移植腫瘤小鼠模型中，PSMA-ARD-203顯示出更高的藥物暴露量和更長的半衰期，與ARD-203相比，其在腫瘤組織中的藥物濃度更高，且在注射后24小時仍能檢測到顯著的藥物濃度。此外，PSMA-ARD-203在LNCaP腫瘤小鼠模型中也表現(xiàn)出更強(qiáng)的AR降解效果。研究團(tuán)隊進(jìn)一步開發(fā)了PSMA導(dǎo)向的BET蛋白降解劑PSMA-ARV-771，該降解劑在PSMA過表達(dá)的前列腺癌細(xì)胞中能夠特異性地降解BRD4蛋白，并在LNCaP異種移植腫瘤小鼠模型中表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤效果，腫瘤生長抑制率達(dá)到88.6%。

  本研究通過設(shè)計PSMA導(dǎo)向的PROTAC降解劑，成功實現(xiàn)了對前列腺癌細(xì)胞中目標(biāo)蛋白的特異性降解，顯著提高了藥物在腫瘤組織中的富集和療效，同時降低了對非腫瘤組織的毒性。這一策略不僅為前列腺癌的精準(zhǔn)治療提供了新的思路，也為其他癌癥的靶向治療提供了可借鑒的范例。未來，該團(tuán)隊將繼續(xù)探索PSMA導(dǎo)向PROTAC在臨床應(yīng)用中的潛力，推動其向臨床轉(zhuǎn)化。