糖聚合物因其可以模擬天然多糖的結(jié)構(gòu)特征及生物學(xué)功能，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域展現(xiàn)了重要的應(yīng)用價值。然而，傳統(tǒng)糖聚合物的兩親性導(dǎo)致其在水溶液中自組裝形成納米膠束，影響了其與靶標(biāo)蛋白的分子識別能力。因此，精確調(diào)控糖聚合物的自組裝行為是其充分發(fā)揮生物學(xué)活性的關(guān)鍵。

圖1. 巖藻聚糖模擬物抗HSV-1的作用機制

  中國海洋大學(xué)美獅會蔡超教授、王偉教授和于廣利教授共同合作，采用烯烴復(fù)分解開環(huán)聚合反應(yīng)（ROMP）策略設(shè)計合成了具有抗I型抗單純皰疹病毒（HSV-1）作用的巖藻糖化聚合物。研究人員通過氫化還原獲得了飽和C-C單鍵骨架的聚合物（hp-F-0S/234S）、雙羥基骨架的聚合物（op-F-0S/234S），以及硫酸化修飾的聚陰離子糖骨架聚合物（sop-F-234S，圖2），并利用TEM、AFM等技術(shù)對系列巖藻糖基聚合物的高級結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)進行了分析，發(fā)現(xiàn)骨架修飾可顯著影響聚合物的自組裝行為并調(diào)控其高級結(jié)構(gòu)特征。值得注意的是，骨架硫酸化修飾的巖藻糖聚合物（sop-F-234S）表現(xiàn)出了柔性的線性結(jié)構(gòu)，能破壞聚合物的自組裝結(jié)構(gòu)，形成與天然巖藻多糖相似的非組裝形態(tài)（圖3）。在體外、體內(nèi)的抗HSV-1研究中，具有柔性線性結(jié)構(gòu)的聚合物sop-F-234S抑制HSV-1感染的效果最好，不僅優(yōu)于未修飾的巖藻糖聚合物，更超越了天然巖藻聚糖。機制研究表明，這些巖藻糖基聚合物通過靶向病毒胞膜蛋白gB、gD和gH/gL，有效阻斷病毒侵入宿主細(xì)胞的過程（圖1）。這一發(fā)現(xiàn)為糖聚合物骨架的理性設(shè)計提供了重要理論依據(jù)。相關(guān)研究成果以“Synthesis of Fucoidan-BiomimeticGlycopolymers with Flexible Skeletons forEnhanced Anti-Herpes Virus Efficacy”為題發(fā)表于《ACS Nano》。文章第一作者是中國海洋大學(xué)美獅會張萍博士和閆涵博士，該研究得到國家自然科學(xué)基金等多個項目支持。

圖2. 骨架修飾巖藻糖聚合物的合成方法

圖3. 利用TEM分析不同骨架修飾巖藻糖基聚合物的納米結(jié)構(gòu)

  糖聚合物的高級結(jié)構(gòu)及功能不僅受聚合物骨架的化學(xué)修飾調(diào)控，糖基側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)特征同樣是決定其生物活性的關(guān)鍵因素。基于此，團隊采用ROMP合成了同時含有硫酸化巖藻糖和6'-唾液酸乳糖的雜合型糖聚合物。該聚合物能夠發(fā)揮雙靶向作用，能同時靶向甲型流感病毒（IAV）表面的血凝素（HA）和神經(jīng)氨酸酶（NA），實現(xiàn)對病毒“入侵”和“釋放”致病周期的雙阻斷。值得關(guān)注的是，該雙靶向抑制劑展現(xiàn)了廣譜抗病毒特性，對多種亞型的HINI、H3N2耐藥突變株均具有顯著抑制效果。構(gòu)效關(guān)系研究表明，糖配體密度、連接臂長度及配體比例是調(diào)控其抗IAV 活性的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)參數(shù)（ACS Macro Lett. 2024, 13, 874-881. ACS Macro Lett. 2025,doi: 10.1021/acsmacrolett.5c00121.）。上述系列研究為開發(fā)新型抗病毒糖基聚合物藥物提供了重要的理論支撐。

       原文鏈接：https://doi.org/10.1021/acsnano.4c15060

                        https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsmacrolett.4c00221