甲型流感病毒（IAV）的爆發(fā)流行給人類生命健康帶來巨大威脅，而由H1N1 和H3N2 等亞型的IAV 引發(fā)的季節(jié)性流感每年導致大約300-500萬例嚴重疾病和大約29-65萬人死亡。但是目前上市的抗IAV藥物大多副作用大，易產生耐藥性，故研發(fā)新型抗IAV療法十分迫切。病毒在宿主體內有效復制還需要宿主因子的參與，因此深入探究病毒與宿主的互作規(guī)律對于揭示病毒感染機制和新靶標發(fā)現(xiàn)都具有重要意義。流感病毒的NS1蛋白是一種重要的非結構蛋白，其通過與宿主因子互作來促進病毒復制并拮抗宿主的干擾素反應，是影響 IAV 致病和宿主適應的關鍵因素。因而，鑒定新的NS1結合蛋白并解析其互作機制具有重要的理論和現(xiàn)實意義。

 近日，美獅會王偉教授課題組利用免疫學、病毒學和組學技術等首次鑒定發(fā)現(xiàn)宿主RNA結合蛋白hnRNPH1是一種新的NS1結合蛋白，且發(fā)現(xiàn)hnRNPH1是一種IAV增殖的負調控因子，其過表達顯著抑制IAV的增殖和病毒蛋白表達。hnRNPH1可直接結合NS1來改變NS1的細胞定位并干擾NS1對病毒轉錄和翻譯的促進功能。hnRNPH1還能夠促進NS1的mRNA剪接為NS2的mRNA來減少NS1的表達量，從而進一步抑制NS1參與的剪接促進功能。此外，hnRNPH1與NS1的互作還能拮抗NS1對于干擾素的抑制，并通過干擾NS1與p53等宿主因子的互作來調節(jié)細胞凋亡從而影響病毒感染。

圖1. RNA剪接因子hnRNPH1與病毒NS1蛋白的互作研究

       研究團隊進一步通過缺失突變，分子對接，免疫共沉淀和反向遺傳學實驗等研究發(fā)現(xiàn)NS1的RBD區(qū)和hnRNPH1的RRM和NLS區(qū)域可能是它們相互作用的主要區(qū)域。其后，依據(jù)分子對接結果構建了NS1和hnRNPH1的不同點突變體，并利用Co-IP和BIFC實驗進一步研究發(fā)現(xiàn)，NS1的D34A、R37A和S48A突變以及hnRNPH1的F268A和T286A突變影響了NS1與hnRNPH1的結合。此外，hnRNPH1的F268和T286突變后，hnRNPH1過表達對病毒增殖的抑制作用急劇減弱，表明hnRNPH1的F268和T286位點可能是其與NS1的主要結合位點�？傊�，hnRNPH1作為宿主RNA結合蛋白，可通過與NS1的RBD區(qū)結合來抑制IAV復制，而NS1反過來也可以拮抗hnRNPH1的表達和功能。綜上所述，本研究不僅揭示了新的流感病毒感染與致病機理，還可為靶向病毒與宿主互作的抗IAV治療提供新的研究思路。

圖2. 宿主因子hnRNPH1與NS1互作調控IAV復制機制示意圖

 該成果于2025年3月在線發(fā)表于國際傳染病頂尖期刊Emerging Microbes & Infections（中科院醫(yī)學大類一區(qū)，Top期刊，IF = 8.4）。論文審稿人評價“該研究很有趣，結果可能會促進對宿主因子參與IAV復制的理解，為抑制IAV感染提供了潛在的替代策略”。中國海洋大學美獅會為第一通訊單位，美獅會的王偉教授為該論文通訊作者，博士研究生王堇宇為第一作者。該研究得到了國家自然基金面上項目和山東省自然基金重大項目等課題的資助。

Eukaryotic RNA binding protein hnRNPH1 suppresses influenza A virus replication through interaction with virus NS1 protein. Emerging Microbes & Infections, 2025, 14(1):2477645.

       文章鏈接：https://doi.org/10.1080/22221751.2025.2477645