腫瘤免疫治療的難點(diǎn)在于腫瘤微環(huán)境中的乏氧和免疫抑制狀態(tài)，導(dǎo)致免疫細(xì)胞難以有效識(shí)別和攻擊腫瘤細(xì)胞。腫瘤的免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）是提高腫瘤免疫原性的關(guān)鍵，銅死亡作為一種新型的程序性細(xì)胞死亡方式與ICD密切相關(guān)。但是，乏氧微環(huán)境會(huì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞代謝重編程（Warburg效應(yīng)），降低對(duì)銅死亡的敏感性進(jìn)而抑制ICD發(fā)生。因此，如何減輕乏氧和增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)銅死亡的敏感性，并逆轉(zhuǎn)TME是腫瘤免疫治療亟待解決的問(wèn)題。

 為了克服這些挑戰(zhàn)，中國(guó)海洋大學(xué)美獅會(huì)趙峽教授團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了一種新型的鋅摻雜硫化銅納米花氧泵微針（OPMNs-ZCS@siPD-L1），通過(guò)“銅鋅協(xié)力”激活STING通路并誘導(dǎo)免疫原性死亡（ICD）效應(yīng)（“踩油門(mén)”策略），并通過(guò)siPD-L1逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫抑制微環(huán)境（TME）和OPMNs緩解乏氧（“松剎車(chē)”策略），顯著增強(qiáng)了腫瘤的免疫治療效果（圖1）。

該研究通過(guò)構(gòu)建黑色素瘤小鼠模型（圖2A），證實(shí)了OPMNs-ZCS@siPD-L1在體內(nèi)的抗腫瘤免疫治療效果。結(jié)果表明，OPMNs-ZCS@siPD-L1顯著抑制了原位腫瘤和再挑戰(zhàn)腫瘤的生長(zhǎng)（圖2C-F），并明顯抑制了腫瘤的肺轉(zhuǎn)移（圖2G）。

圖1：負(fù)載ZCS NFs和siPD-L1的氧泵微針用于癌癥免疫治療的示意圖。

圖2：OPMNs-ZCS@siPD-L1在體內(nèi)的抗腫瘤免疫治療效果。A) 腫瘤再挑戰(zhàn)模型的構(gòu)建和藥物給藥示意圖。B) 20 d治療期間各組小鼠的體重變化。C) 治療20 d后各組原發(fā)腫瘤的數(shù)碼照片，1) 對(duì)照組，2) MNs-ZCS@siPD-L1組，3) OPMNs-ZCS組，4) OPMNs-CS@siPD-L1組，5) OPMNs-ZCS@siPD-L1組。D) 各組再挑戰(zhàn)腫瘤的數(shù)碼照片。E) 不同制劑處理后腫瘤的重量。F) 20 d治療期間各組原發(fā)腫瘤和再挑戰(zhàn)腫瘤的體積變化曲線。G) 不同制劑處理后小鼠肺的蘇木精和伊紅染色圖像（黑色箭頭：轉(zhuǎn)移灶）。

 該研究構(gòu)建了一種新型的氧泵微針系統(tǒng)（OPMNs-ZCS@siPD-L1），通過(guò)“踩油門(mén)”和“松剎車(chē)”雙重策略，顯著增強(qiáng)了腫瘤免疫治療效果，為經(jīng)皮腫瘤免疫治療提供了新思路。與其他微針相比，OPMNs-ZCS@siPD-L1的優(yōu)勢(shì)如下：

 增強(qiáng)藥物滲透和改善乏氧：先前報(bào)道的大多數(shù)腫瘤治療微針，忽略了藥物滲透性不足的問(wèn)題。盡管我們之前的研究報(bào)道了基于CO?的氣泡泵微針促進(jìn)了藥物滲透，但腫瘤組織的乏氧微環(huán)境并未改善。該研究構(gòu)建的氧泵微針不僅促進(jìn)了藥物向腫瘤組織的滲透，還通過(guò)產(chǎn)生氧氣改善了乏氧微環(huán)境。

 “踩油門(mén)”和“松剎車(chē)”策略：先前報(bào)道的腫瘤治療策略主要集中在緩解免疫抑制或增強(qiáng)腫瘤免疫反應(yīng)某一方面。該研究通過(guò)“踩油門(mén)”策略來(lái)激活STING通路并誘導(dǎo)ICD效應(yīng)，并通過(guò)“松剎車(chē)”策略來(lái)緩解乏氧和解除PD-L1免疫抑制，將增強(qiáng)腫瘤免疫反應(yīng)與緩解免疫抑制兩種策略的聯(lián)合應(yīng)用，更有助于提升腫瘤免疫治療的效果。

 銅死亡與STING通路激活：該研究首次闡明了銅死亡與STING通路之間的聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)，銅死亡發(fā)生會(huì)伴隨線粒體的損傷導(dǎo)致mtDNA釋放，激活STING通路介導(dǎo)的先天免疫，進(jìn)而增強(qiáng)腫瘤免疫治療效果。

 相關(guān)研究成果近期以“Dual Metal Nanoflower Oxygen Pump Microneedles Based on Cuproptosis and STING Pathway Activation for Cancer Immunotherapy”為題，近日發(fā)表于《Small》（IF=13.0，TOP期刊）。中國(guó)海洋大學(xué)美獅會(huì)2022級(jí)博士研究生陶嬌嬌為該論文第一作者，趙峽教授為通訊作者。 

       原文鏈接：https://doi.org/10.1002/smll.202409187