近日，中國(guó)海洋大學(xué)美獅會(huì)、海洋藥物教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、青島海洋科技中心海洋藥物與生物制品功能實(shí)驗(yàn)室王楊課題組在四氫-β-咔啉不對(duì)稱催化合成及其全合成應(yīng)用領(lǐng)域取得重要進(jìn)展，首次發(fā)展了3,4-二氫-β-咔啉氧化物參與的不對(duì)稱催化反應(yīng)，得到了三類高立體選擇性的四氫-β-咔啉衍生物，完成了以海洋天然產(chǎn)物Arborescidine家族為代表的多個(gè)天然產(chǎn)物家族共計(jì)40例四氫-β-咔啉吲哚生物堿的集群式不對(duì)稱合成，其中有7個(gè)天然產(chǎn)物是首次全合成。國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊Nature Communications（《自然·通訊》）以“Catalytic enantioselective nitrone cycloadditions enabling collective syntheses of indole alkaloids”（《硝酮參與的對(duì)映選擇性環(huán)化反應(yīng)用于吲哚生物堿的集群式合成》）為題在線報(bào)道了該成果。

四氫-β-咔啉 (Tetrahydro-β-carboline, THβC) 是一類重要的含氮雜環(huán)化合物，廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物分子中（圖1）。該類結(jié)構(gòu)具有顯著的生理活性，其中一些化合物被作為藥物使用，如利血平 (Reserpine)、育亨賓 (Yohimbine)和他達(dá)拉非（Tadalafil）等（圖1）。THβC獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和顯著的活性已經(jīng)吸引了眾多研究者的目光，特別是在不對(duì)稱催化合成領(lǐng)域。3,4-二氫-β-咔啉氧化物作為一類含有咔啉結(jié)構(gòu)的硝酮，在合成手性四氫-β-咔啉衍生物方面具有很大潛力。但是目前3,4-二氫-β-咔啉氧化物參與的不對(duì)稱催化反應(yīng)還未被報(bào)道過(guò)。

圖1. 含四氫-β-咔啉結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物和藥物分子

王楊課題組一直致力于含氮雜環(huán)的新型不對(duì)稱催化合成方法研究及其導(dǎo)向的藥物化學(xué)和天然產(chǎn)物合成。團(tuán)隊(duì)以3,4-二氫-β-咔啉氧化物為底物，首次研究了3,4-二氫-β-咔啉氧化物的不對(duì)稱催化反應(yīng)，發(fā)展了在手性磷酸催化下與烯醚的不對(duì)稱1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)，以優(yōu)異的產(chǎn)率得到了三類四氫-β-咔啉并異噁唑衍生物（含有兩個(gè)手性中心、含有連續(xù)三個(gè)手性中心和含有季碳手性中心），并具有優(yōu)異的對(duì)映選擇性和非對(duì)映選擇性。產(chǎn)物中N?O鍵便于進(jìn)行衍生化，研究人員發(fā)展了兩種N?O鍵切斷方法，包括鹵代烷/DABCO條件切斷N?O鍵合成β-氨基酯和SmI₂/MeOH條件切斷N?O鍵得到β-氨基醇。以兩種N?O鍵切斷方法為關(guān)鍵反應(yīng)，完成了以海洋天然產(chǎn)物Arborescidine家族為代表的幾大天然產(chǎn)物家族40個(gè)THβC吲哚生物堿的集群式不對(duì)稱合成，其中有7個(gè)天然產(chǎn)物是首次全合成（圖2）。值得注意的是，天然產(chǎn)物Arborescidine B和Arborescidine C是從海洋被囊動(dòng)物Pseudodistoma Arborescens中分離得到的，具有抗腫瘤活性。Eburnane家族生物堿廣泛分布于夾竹桃科的植物體內(nèi)，在分離過(guò)程中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)該家族天然產(chǎn)物具有生源合成的對(duì)映發(fā)散性，即兩種對(duì)映異構(gòu)體均存在于植物體中。通過(guò)使用不同構(gòu)型的手性磷酸作為催化劑，王楊課題組也實(shí)現(xiàn)了Eburnane家族生物堿的對(duì)映發(fā)散性全合成。團(tuán)隊(duì)與浙江工業(yè)大學(xué)的楊云芳教授團(tuán)隊(duì)合作，對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了密度泛函理論（DFT）計(jì)算，發(fā)現(xiàn)手性磷酸催化劑對(duì)于反應(yīng)的選擇性起到了至關(guān)重要的作用。

圖2. 3,4-二氫-β-咔啉氧化物參與的不對(duì)稱催化反應(yīng)

本文的第一完成單位是中國(guó)海洋大學(xué)美獅會(huì)，王楊副教授和浙江工業(yè)大學(xué)楊云芳教授為共同通訊作者。文章的共同第一作者是中國(guó)海洋大學(xué)博士研究生田曉晨、宣騰飛及浙江工業(yè)大學(xué)高井昆。該工作得到了青島海洋科技中心科技創(chuàng)新項(xiàng)目、中國(guó)海洋大學(xué)優(yōu)秀青年科技人才培育基金、山東省自然科學(xué)基金、泰山學(xué)者青年專家、國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的支持。  

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