近日，中國海洋大學(xué)美獅會、海洋藥物教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、青島海洋科技中心海洋藥物與生物制品功能實(shí)驗(yàn)室、青島海洋生物醫(yī)藥研究院李德海教授團(tuán)隊(duì)在國際頂級化學(xué)學(xué)術(shù)期刊Angew Chem Int Ed雜志發(fā)表題為天然來源的萘并吡喃酮-大環(huán)內(nèi)酯雜合體類NLRP3炎癥小體抑制劑的發(fā)現(xiàn)、全合成和抗炎活性研究（Discovery, Total Synthesis, and Anti-inflammatory Evaluation of Naturally Occurring Naphthopyrone-Macrolide Hybrids as Potent NLRP3 Inflammasome Inhibitors）的研究成果。

 炎癥小體是天然免疫系統(tǒng)的重要組成部分，在機(jī)體炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。NLRP3 炎癥小體是目前研究最多最具代表性的一類，它與自身免疫性疾病、炎癥性疾病和神經(jīng)退行性疾病等的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，是上述疾病藥物開發(fā)的新靶標(biāo)，受到了廣泛的關(guān)注和青睞。雖然目前多個(gè)針對NLRP3炎癥小體的抑制劑進(jìn)入臨床研究，但尚無小分子藥物上市；同時(shí)進(jìn)入臨床開發(fā)的NLRP3抑制劑80%為MCC950類似物，結(jié)構(gòu)同質(zhì)化嚴(yán)重，臨床風(fēng)險(xiǎn)較高。因此尋找全新結(jié)構(gòu)骨架、高效安全的NLRP3炎癥小體抑制劑具有重要意義。

  李德海教授團(tuán)隊(duì)多年來一直致力于海洋微生物新穎代謝產(chǎn)物的挖掘及重大疾病藥物先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的發(fā)現(xiàn)。研究人員從采集自南極菲爾德斯半島潮間帶的沉積物樣品中分離出一株假裸囊菌屬（Pseudogymnoascus sp.）真菌，從該菌的代謝產(chǎn)物中分離鑒定了一系列具有獨(dú)特多環(huán)骨架的聚酮雜合體gymnoasins A?C。為了進(jìn)一步驗(yàn)證gymnoasins A-C結(jié)構(gòu)的正確性，研究人員對其進(jìn)行了全合成，得到的單體macrosphelide A和pannorin通過一鍋法邁克爾加成/半縮酮化級聯(lián)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了gymnoasin A的全合成，從而準(zhǔn)確鑒定了其化學(xué)結(jié)構(gòu)。生物活性研究發(fā)現(xiàn)，gymnoasin A為特異性的NLRP3炎癥小體抑制劑，對其他炎癥小體NLRC4和AIM2均無抑制作用。機(jī)制研究表明，gymnoasin A通過直接靶向NLRP3蛋白，抑制NLRP3炎癥小體活化和組裝，從而發(fā)揮抗炎作用。動物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也表明gymnoasin A能夠特異性的抑制NLRP3炎癥小體而起到抗炎作用。該項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了一類海洋來源的全新結(jié)構(gòu)骨架的NLRP3炎癥小體抑制劑，拓展了NLRP3炎癥小體抑制劑的結(jié)構(gòu)骨架，為治療NLRP3-相關(guān)疾病的創(chuàng)新藥物研究提供了先導(dǎo)化合物。

圖1. Gymnoasins A?C系列化合物的結(jié)構(gòu)確證、合成及活性評價(jià)

      中國海洋大學(xué)美獅會為本論文的第一完成單位，李德海教授為通訊作者，美獅會畢業(yè)博士生孫春曉、江余祺副教授、碩士畢業(yè)生李昌龍為并列第一作者，孫思敏、林家歧、王文雪、周魯寧、李麗萍、Mudassir Shah以及車茜副教授、張國建教授、王德副教授、朱天驕教授為文章共同作者。相關(guān)工作得到國家自然科學(xué)基金、山東省自然科學(xué)基金重大基礎(chǔ)研究項(xiàng)目、三亞崖州灣科技城海南省聯(lián)合項(xiàng)目、山東省泰山學(xué)者青年專家項(xiàng)目等項(xiàng)目的資助。

      文章鏈接：https://doi.org/10.1002/anie.202405860